Après avoir stagné pendant des années, la recherche d’un traitement contre la maladie d’Alzheimer vient de faire un bond colossal. À l’issue d’un essai clinique conduit par le laboratoire américain Lilly,le donanemab – médicament expérimental, a ralenti de 40 % le déclin cognitif des participants, donnant l’espoir de pouvoir traiter et stabiliser cette maladie neurodégénérative chez les personnes qui en sont atteintes.

Un traitement d’Eli Lilly a démontré lors d’un essai clinique de grande ampleur ralentir le déclin cognitif lié à la maladie d’Alzheimer, a annoncé mercredi ce groupe pharmaceutique américain. Ces résultats ont été accueillis avec enthousiasme par les experts, qui ont salué l’entrée dans une « nouvelle ère » dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer, grâce à plusieurs percées récentes.

L’essai clinique, qui comptait 1 200 participants n’ayant pas encore atteint un stade avancé de la maladie, a montré une réduction de 35 % du déclin cognitif des patients traités avec le donanemab, selon un communiqué de l’entreprise. Eli Lilly prévoit de déposer une demande d’autorisation auprès de l’agence américaine des médicaments (FDA) dès ce trimestre, et dans le monde « aussi vite que possible ». Le traitement peut toutefois entraîner des effets secondaires graves, comme des œdèmes ou des hémorragies cérébrales. Trois participants à l’essai clinique sont décédés.

Une nouvelle ère pour le traitement de la maladie d’Alzheimer

L’essai clinique a également mesuré la capacité à accomplir des tâches du quotidien, comme conduire, converser, avoir des loisirs ou gérer ses finances. Sur 18 mois, les participants ayant reçu le traitement présentaient une réduction de 40 % du déclin dans leur capacité à réaliser ces tâches. « Ces résultats confirment que nous entrons dans l’ère du traitement d’Alzheimer », s’est réjouie Catherine Mummery du National Hospital for Neurology and Neurosurgery, à Londres. Il sera désormais possible « d’espérer de manière réaliste pouvoir traiter et stabiliser une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer, avec une gestion de long terme, plutôt que des soins palliatifs et de soutien », a-t-elle ajouté.

La recherche dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer a stagné durant des décennies. Mais deux nouveaux traitements, développés par les entreprises pharmaceutiques japonaise Eisai et l’Américaine Biogen, ont récemment été approuvés aux États-Unis : le Leqembi (dont le principe actif est nommé lecanemab), et l’Aduhelm (molécule aducanumab) Si l’autorisation de l’Aduhelm a été controversée, certains experts pointant le manque de preuves sur son efficacité, le lecanemab avait été le premier à démontrer une réduction du déclin cognitif (de 27 %) dans le cadre d’un essai clinique. Le traitement d’Eli Lilly, s’il est approuvé aux côtés du lecanemab, pourrait « offrir un choix de traitements aux patients », s’est félicitée Liz Coulthard de l’Université de Bristol. La maladie d’Alzheimer touche des dizaines de millions de personnes dans le monde.

Alzheimer …

un début d’espoir thérapeutique ?

Article de Julien Hernandez, publié le 23 mars 2021

Une nouvelle étude clinique de phase 2, financée par le laboratoire Eli Lilly, suggère qu’un traitement – le Donanemab – serait utile pour réduire modestement la progression du déclin cognitif chez des patients au stade précoce de la maladie.

Note : la rédaction n’a eu accès qu’au résumé de l’article scientifique vulgarisé ci-dessous. Les informations divulguées sont donc à prendre avec précaution.

La maladie d’Alzheimer est toujours incurable. Les essais cliniques se succèdent et se soldent par des échecs. Est-ce parce qu’on ne dispose pas d’une théorie complète de la physiopathologie de la maladie ? Est-ce parce que certaines hypothèses sont délaissées ? Ces questions sont complexes. Pour cet essai clinique, les chercheurs restent dans une optique classique et consensuelle de la maladie d’Alzheimer, en essayant de s’en prendre à l’accumulation de protéines bêta-amyloïde et Tau – les deux marqueurs clés qui soutiennent le diagnostic de la maladie – grâce à un anticorps monoclonal, le Donanemab.

Un essai de phase 2

L’essai randomisé en double aveugle publié dans le New England Medical Journal of Medicine est un essai de phase 2. Autrement dit, son objectif principal est de déterminer la sécurité et la posologie du traitement. On le constate d’ailleurs avec un échantillon modeste de 257 patients, qui est plus faible que le nombre envisagé initialement par les scientifiques, qui espéraient en recruter 375. Un élément qui altère la robustesse de l’analyse statistique.

Un effet modeste sur le critère primaire…

Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes qui recevraient respectivement 700 milligrammes de Donanemab pour les trois premières doses et 1.400 milligrammes par la suite ou une injection placebo par intraveineuse toutes les quatre semaines pendant 72 semaines. Avant et après l’intervention, les scientifiques ont évalué leurs patients à l’aide de l’échelle d’évaluation intégrée de la maladie d’Alzheimer (iADRS).

Ce test est un outil composite regroupant les scores de la sous-échelle cognitive de l’échelle d’évaluation (ADAS-Cog) et de l’échelle d’activité quotidienne adaptée à la maladie d’Alzheimer (ADCS-iADL). Le score final permet d’évaluer l’état de la cognition, de la démence et des capacités fonctionnelles. Plus le score de ce test est bas, plus l’altération cognitive et fonctionnelle est importante. En comparaison avec le groupe placebo, le groupe traitement a vu son score baissé un peu moins rapidement que le groupe placebo après 76 semaines. Pour autant, la marge d’erreur des résultats est trop importante, compte tenu de la taille modeste de l’échantillon, pour qu’on puisse tirer une conclusion robuste

…et aucun effet sur la plupart des critères secondaires

Les expérimentateurs avaient aussi déterminé plusieurs critères secondaires sur lesquels évaluer l’efficacité du médicament. Parmi eux, encore beaucoup d’évaluations via des tests psychométriques et des critères anatomiques : le changement au niveau du dépôt de plaque d’amyloïde, de protéine Tau et du volume cérébral. Aucune différence n’apparaît sur la plupart des critères secondaires, hormis au niveau de la réduction des plaques amyloïdes et Tau. Parallèlement, des œdèmes cérébraux et des effusions concomitantes à cette réduction étaient plus importants dans le groupe Donanemab, sans que ces observations se traduisent par des symptômes cliniques lors de l’étude.

Vers des études plus longues ?

Devant leurs résultats mitigés, les auteurs concluent à la nécessité d’entreprendre des essais plus longs pour étudier l’efficacité et la sécurité du Donanemab dans la maladie d’Alzheimer. Mais faut-il vraiment s’enliser vers les essais de phase 3 avec ces résultats ? N’y a-t-il pas d’autres pistes de traitements à explorer concernant le traitement de la maladie d’Alzheimer ? La recherche clinique sur la maladie d’Alzheimer n’est-elle pas bloquée dans une escalade d’engagement ?

Jean-Charles Lambert – neuroscientifique spécialiste de la maladie d’Alzheimer et directeur de recherche à l’Institut national de la Science et de la Recherche médicale a commenté ces résultats pour nous :

« D’un côté, le premier critère d’évaluation est atteint sur un petit nombre d’individus. C’est plutôt encourageant par rapport à ce qu’on peut voir d’habitude dans les essais cliniques pour traiter la maladie d’Alzheimer. Cependant, les résultats sont très modestes et il est également très compliqué de savoir comment ils se traduiront d’un point de vue clinique. Néanmoins, il ne fait aucun doute que le traitement a eu un effet sur les biomarqueurs ciblés. C’est le deuxième essai thérapeutique qui tend à montrer un petit effet en ciblant les peptides amyloïdes par immunisation active. Par conséquent, ces résultats semblent supporter en partie notre conception actuelle de la pathologie. D’un autre côté, ils indiquent aussi que ladite conception à la base de ces approches thérapeutiques est probablement trop simpliste. »